Tiago Veiga Pereira*
Universidade Federal de São Paulo

RESUMO

Os principais aspectos da etiologia genética da gagueira serão apresentados. Discutir-se-á, de forma sucinta, mas abrangente, os achados mais recentes de estudos investigando o papel da herança genética na incidência e prevalência da gagueira. A discussão basear-se-á nos achados obtidos através dos artigos clássicos em gêmeos e estudos de adoção convergindo até as recentes meta-análises de varreduras genômicas (genome-wide scans) bem como nas intrigantes hipóteses de interações epigenéticas e imprinting genômico. Dentro das limitações da literatura, serão discutidas perguntas freqüentes como: 1) Qual o modelo mais provável para a herdabilidade da gagueira? 2) O sexo masculino apresenta maior risco quando comparado ao feminino? 3) Quando apenas um dos pais é gago, a probabilidade dos filhos serem gagos é maior quando o pai ou a mãe é afetada? 4) Existe um gene para a gagueira? Finalmente, perspectivas de pesquisa e a escassez da evidência científica serão comentadas, salientando-se as principais limitações dos estudos disponíveis, bem como perspectivas para o futuro da pesquisa em genética da gagueira.

DEFINIÇÂO DO FENÓTIPO GAGO

Embora a gagueira possa ter origem neurogênica, um resultado de dano cerebral traumático, isquêmico ou degenerativo (1,2), aqui somente a gagueira do desenvolvimento será considerada. Como gagueira considerar-se-á não somente a gagueira transitória (ou recuperada) mas também a gagueira crônica (ou persistente). A origem genética da gagueira aqui discutida será focada, portanto, no fenótipo gago sem danos cerebrais, sucintamente definido aqui como: um conjunto de manifestações patológicas da fala, classicamente caracterizado por disfluência devido às repetições ou prolongamentos de palavras e/ou sílabas bem como bloqueio parcial ou total do discurso, com ausência de quadros neurológicos e presença de um domínio lingüístico-cognitivo normal (1-4).

AS EVIDÊNCIAS SUGEREM FORTEMENTE UMA ORIGEM GENÉTICA, MAS A INTERAÇÃO GENE-AMBIENTE PARECE SER FUNDAMENTAL PARA O DESENVOLVIMENTO DA GAGUEIRA

A despeito da existência de várias teorias sobre a patofisiologia da gagueira (modelos de aprendizagem, modelos orgânicos, entre outros, 5), os estudos existentes fortemente sugerem que, independentemente da etiologia patofisiológica (6,7), o componente genético tem um papel fundamental na susceptibilidade à gagueira. De fato, várias fontes de evidência sugerem que tanto a gagueira transitória como a persistente são influenciadas por fatores genéticos (8,9).

De modo importante, um número considerável de estudos em famílias (8,10,11), gêmeos (9,12,13) ou focados na segregação do fenótipo gago (14,15) indicam que a gagueira é um caráter herdável, apesar de um modelo genético de herança não ter sido ainda claramente definido.

O modelo multifatorial (múltiplos fatores), no entanto, tem sido apontado como o modelo mais provável de herança para a gagueira, pois os dados claramente demonstram que, apesar da forte influência genética (12,16), a severidade fenotípica da gagueira bem como sua manifestação sintomática variam consideravelmente devido as influências do ambiente (12,17). Além disso, a interação genética-nutrição tem sido relatada como um fator decisivo na etiologia da gagueira (18-20).

A GAGUEIRA PODE SER UMA PATOLOGIA MULTIFATORIAL COM LIMIAR DIFERENCIADO PARA SEXO

Os resultados obtidos até o momento tendem a serem unânimes em relação ao fato do sexo masculino ser mais susceptível à gagueira quando comparado ao sexo feminino (5,8,11,14,21). Baseado em resultados de vários estudos, a razão entre gêneros (masculino:feminino) tem variado de 2:1 para populações mais jovens (crianças com menos de 8 anos) (8) até 5:1 em populações de adultos (4,12,22), sugerindo que mulheres tendem a recuperar a fluência mais frequentemente quando comparadas aos homens (8) ou que a gagueira é uma patologia com limiar diferenciado para sexo (14).

GENOME-WIDE SCANS TÊM FORNECIDO PISTAS IMPORTANTES PARA A LOCALIZAÇÃO DE GENES PARA A GAGUEIRA

Trabalhos de varredura genômica (do inglês genome-wide scan) têm sido executados para identificar genes específicos envolvidos na etiologia da gagueira. Os resultados preliminares destes estudos apontam evidências para genes localizados nos cromossomos 1, 2, 12, 13, 16, 18 e 21 (14,23,24). Evidências para genes com efeito somente em homens foi recentemente apresentada no genome-wide scan reportado por Suresh et al. (2006), que demonstram que possíveis genes importantes na etiologia da gagueira em homens, mas não em mulheres podem existir no cromossomo 7 (14). Até o momento, contudo, nenhum gene específico envolvido na etiologia da gagueira foi identificado.

IMPRINTING GENÔMICO E INTERAÇÕES EPIGENÉTICAS SÃO HIPÓTESES A SEREM EXPLORADAS

Epigenética é o termo usado em Genética para definir as modificações do DNA que são estáveis ao longo de uma geração, mas que não envolvem mutação genética propriamente dita. Dentre os vários processos epigenéticos, destaca-se o imprinting genômico (25,26). Para entender o que é o imprinting genômico deve-se ter em mente que herdamos um cromossomo materno e outro paterno para cada um dos tipos cromossomais. Portanto, temos duas cópias de cada gene em nosso genoma. O imprinting genômico sucintamente pode ser definido como a inativação química de uma dessas cópias (27,28), uma tipo de interruptor para um dos genes. Falhas no controle do imprinting podem levar ao uso das duas cópias, bem como a inutilização dos dois genes, alterando a dinâmica bioquímica - o que pode, em última análise, gerar vários tipos de patologias (26,29,30). Hipóteses recentes têm apontado que o imprinting genômico pode ser um possível mecanismo para a origem genética da gagueira (27,28,31), podendo acomodar o padrão não uniforme de segregação do fenótipo gago (10,11).

CONCLUSÕES

Em suma, serão abordados os principais aspectos do componente genético da gagueira, motivando profissionais da fonoaudiologia bem como portadores do fenótipo gago a: (1) compreender com maior distinção a possível etiologia da genética, (2) aprender conceitos elementares de Genética Humana para a leitura completa dos principais estudos sobre o tema, (3) desenvolver uma opinião mais crítica sobre as limitações e achados recentes dos estudos investigando o papel da genética na gagueira e (4) encorajar projetos de pesquisa no Brasil para um melhor entendimento das influências genéticas na susceptibilidade à gagueira

REFERÊNCIAS

1. Gordon,N. (2002) Stuttering: incidence and causes. Dev. Med. Child Neurol. 44, 278-281

2. Buchel,C. and Sommer,M. (2004) What causes stuttering? PLoS. Biol. 2, E46

3. Alm,P.A. and Risberg,J. (2007) Stuttering in adults: the acoustic startle response, temperamental traits, and biological factors. J. Commun. Disord. 40, 1-41

4. Ambrose,N.G. et al. (1997) The genetic basis of persistence and recovery in stuttering. J. Speech Lang Hear. Res. 40, 567-580

5. Costa,D. and Kroll,R. (2000) Stuttering: an update for physicians. CMAJ. 162, 1849-1855

6. Alm,P.A. (2004) Stuttering and the basal ganglia circuits: a critical review of possible relations. J. Commun. Disord. 37, 325-369

7. Tagawa,A. et al. (2001) A new neurological entity manifesting as involuntary movements and dysarthria with possible abnormal copper metabolism. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 71, 780-783

8. Ambrose,N.G. et al. (1993) Genetic aspects of early childhood stuttering. J. Speech Hear. Res. 36, 701-706

9. Dworzynski,K. et al. (2007) Genetic etiology in cases of recovered and persistent stuttering in an unselected, longitudinal sample of young twins. Am. J. Speech Lang Pathol. 16, 169-178

10. Beitchman,J.H. et al. (1992) Familial transmission of speech and language impairment: a preliminary investigation. Can. J. Psychiatry 37, 151-156

11. Kidd,K.K. et al. (1981) Vertical transmission of susceptibility to stuttering with sex-modified expression. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 78, 606-610

12. Felsenfeld,S. et al. (2000) A study of the genetic and environmental etiology of stuttering in a selected twin sample. Behav. Genet. 30, 359-366

13. Howie,P.M. (1981) Intrapair similarity in frequency of disfluency in monozygotic and dizygotic twin pairs containing stutterers. Behav. Genet. 11, 227-238

14. Suresh,R. et al. (2006) New complexities in the genetics of stuttering: significant sex-specific linkage signals. Am. J. Hum. Genet. 78, 554-563

15. Wittke-Thompson,J.K. et al. (2007) Genetic studies of stuttering in a founder population. J. Fluency. Disord. 32, 33-50

16. Felsenfeld,S. and Plomin,R. (1997) Epidemiological and offspring analyses of developmental speech disorders using data from the Colorado Adoption Project. J. Speech Lang Hear. Res. 40, 778-791

17. Felsenfeld,S. (2002) Finding susceptibility genes for developmental disorders of speech: the long and winding road. J. Commun. Disord. 35, 329-345

18. Raisova,V. (1984), Stuttering and cluttering from the aspect of biochemical indicators. Cesk. Otolaryngol. 33, 361-366

19. Schleier,E. et al. (1991) Biochemical studies in stuttering in children. Otolaryngol. Pol. 45, 141-144

20. Pesak,J. and Opavsky,J. (2000) Decreased copper level in the blood serum of male stutterers and the occurrence of the vibratio brevis phenomenon. Acta Univ Palacki. Olomuc. Fac. Med. 143, 71-74

21. Porfert,A.R. and Rosenfield,D.B. (1978) Prevalence of stuttering. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 41, 954-956

22. Yairi,E. et al. (1996) Predictive factors of persistence and recovery: pathways of childhood stuttering. J. Commun. Disord. 29, 51-77

23. Riaz,N. et al. (2005) Genomewide significant linkage to stuttering on chromosome 12. Am. J. Hum. Genet. 76, 647-651

24. Shugart,Y.Y. et al. (2004) Results of a genome-wide linkage scan for stuttering. Am. J. Med. Genet. A 124, 133-135

25. Feinberg,A.P. (2007) Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease. Nature 447, 433-440

26. Paoloni-Giacobino,A. (2007) Epigenetics in reproductive medicine. Pediatr. Res. 61, 51R-57R

27. Jirtle,R.L. and Skinner,M.K. (2007) Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat. Rev. Genet. 8, 253-262

28. Reik,W. and Walter,J. (2001) Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nat. Rev. Genet. 2, 21-32

29. Lalande,M. and Calciano,M.A. (2007) Molecular epigenetics of Angelman syndrome. Cell Mol. Life Sci. 64, 947-960

30. Walsh,C. et al. (1995) Paternally derived H19 is differentially expressed in malignant and nonmalignant trophoblast. Cancer Res. 55, 1111-1116

31. Schaefer,C.B. et al. (2007) Epigenetic decisions in mammalian germ cells. Science 316, 398-399

* Tiago Veiga Pereira
Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular, Instituto do Coração, Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular, Universidade Federal de São Paulo.
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