1.1 O que as estratégias de indução de fluência nos ensinam sobre as bases neurais da gagueira?

Muitas pessoas que gaguejam relatam que sua gagueira desaparece completamente em certas situações, como: falar com crianças ou com um animal, cantar, falar em coro com outras pessoas ou até mesmo falar de uma forma encenada (usando um sotaque ou representando um personagem no palco, por exemplo). Falar sob estímulo de feedback auditivo atrasado (a pessoa se ouve com um atraso de milissegundos) ou feedback auditivo com alteração de frequência (a pessoa se ouve com voz mais grave ou mais agu­da) também pode induzir fluência em muitas pessoas que gaguejam.

O fato de muitas pessoas que gaguejam mostrarem uma redução dramática na gagueira durante uma situação de feedback auditivo alterado – algo que normalmente romperia a fluência em uma pessoa de fala normal – sugere que as regiões motora e auditiva do cérebro em pessoas que gaguejam interagem de uma forma diferente da que é vista em pessoas fluentes. Além disso, muitas das situações indutoras de fluência promovem taxas mais lentas de fala e fornecem pistas de temporalização externas para a regência dos movimentos da fala. Esses fatores podem compensar as falhas de um sistema motor menos hábil em sequenciar rapidamente os movimentos da fala e talvez incapaz de gerar internamente pistas de temporalização confiáveis.

Dados obtidos em estudos recentes de neuroimagem nos trazem revelações sobre as possíveis bases dessas condições indutoras de fluência em pessoas que gaguejam. Entre as principais regiões do encéfalo que trabalham juntas para produzir fala fluente estão áreas do córtex frontal que controlam o planejamento e a execução do movimento e regiões relacionadas ao sentido da audição, localizadas um pouco mais para trás, no córtex temporoparietal. Regiões mais profundas do encéfalo – núcleos da base, tálamo e cerebelo – também são fundamentais para os movimentos da fala, por fornecerem pistas internas de temporalização e sequenciamento. Nessas regiões e em suas conexões foram encontradas diferenças anatômicas e funcionais entre pessoas que gaguejam e pessoas fluentes.

1.2 Evidência de integração auditivo-motora atípica

A produção fluente e sem esforço da fala só é possível por conta de conexões bem estabelecidas entre regiões do encéfalo que realizam o processamento auditivo, o planejamento motor e a execução motora. Essas conexões se estabelecem quando a criança aprende a falar, tentando fazer a correspondência entre os sons que ouve com os sons gerados por seus próprios movimentos de fala. Com a prática, os sons da criança começam a se aproximar cada vez mais dos sons da fala alvo.

De acordo com um modelo explicativo, o córtex auditivo, que abriga a representação auditiva dos sons da fala, está conectado às áreas de planejamento e execução dos movimentos da fala¹. Esta conexão se dá através de uma via dorsal que os pesquisadores afirmam ser muito mais desenvolvida no hemisfério esquerdo. Os pesquisadores acreditam que essa via dorsal corresponde anatomicamente ao fascículo longitudinal superior (FLS), uma rota importante de feixes de matéria branca que ligam as estruturas localizadas na região anterior (motora) e posterior (sensorial) do cérebro². Os feixes de matéria branca atuam como cabos elétricos, transmitindo impulsos nervosos de uma parte do cérebro a outra. Se a integridade desses feixes for comprometida, a troca rápida de informações que precisa ocorrer entre as diferentes áreas do cérebro que dão suporte à fala fluente ficará igualmente comprometida.

Dados de neuroimagem sustentam a hipótese de que pessoas que gaguejam possuem conexões anômalas em relação a pessoas fluentes, principalmente no hemisfério esquerdo do cérebro. Essa anomalia afeta a integridade dos feixes de matéria branca que formam o FLS (v. figura 1.3). Nesta rota conectiva, regiões do cérebro envolvidas no planejamento da fala (área frontal inferior) são ligadas a regiões auditivas envolvidas no feedback sensorial dos sons da fala (área temporal superior), passando pelo córtex motor, que é responsável pela execução dos movimentos da fala (v. figura 1.2). Vários estudos têm documentado diminuições sutis na integridade da matéria branca no fascículo longitudinal superior esquerdo em crianças e adultos que gaguejam^3-6.

De acordo com alguns estudos, pessoas que gaguejam apresentam maior volume e atividade no hemisfério direito do cérebro, talvez como uma reação compensatória aos déficits de conectividade presentes no hemisfério esquerdo. Adultos fluentes, ao contrário, têm um córtex auditivo esquerdo mais volumoso que o direito. Além disso, entre os adultos que gaguejam, aqueles que possuem maior assimetria para a direita no volume do cérebro em uma região específica de associação auditiva (o planum temporale) tendem a apresentar maior gravidade na gagueira, mas, por outro lado, tendem também a experimentar maior benefício no uso de dispositivos de feedback auditivo atrasado durante a produção de fala⁷.

Pesquisadores que examinaram durante várias tarefas de fala os padrões de atividade cerebral em adultos que gaguejam encontraram um nível baixo de atividade no córtex auditivo e, ao mesmo tempo, uma hiperatividade nas regiões motoras. Em relação ao grupo controle fluente, pessoas que gaguejam exibiram atividade aumentada nas regiões motoras do hemisfério direito^8-10 e também no cerebelo¹¹; por outro lado, apresentaram atividade diminuída nas áreas de processamento auditivo. Em conjunto com a evidência de anatomia anormal nessas regiões, particularmente no hemisfério esquerdo, esta hiperatividade do lado direito pode ser explicada como uma reação compensatória ao déficit do lado esquerdo nas áreas auditivas.

1.3 Desenvolvimento do cérebro em crianças que gaguejam

Estudos de crianças que gaguejam são cruciais. Os correlatos neurais da gagueira são difíceis de ser estabelecidos quando se examinam apenas adultos, pois eles podem desenvolver mecanismos compensatórios que vão se tornando fisicamente consolidados no cérebro. Estes efeitos de compensação – que são muito menos pronunciados nos cérebros de crianças – podem confundir o déficit central associado com a gagueira. Como vimos, todos os estudos discutidos acima envolveram participantes adultos, principalmente por causa dos desafios práticos de realizar pesquisa de neuroimagem em crianças pequenas.

No entanto, os pesquisadores têm feito estudos de larga escala que examinam o desenvolvimento típico do cérebro em crianças. Esses estudos mostram que as estruturas cerebrais que dão suporte ao desenvolvimento da fala e linguagem têm um padrão de crescimento mais demorado do que o de outras áreas do cérebro (como a visão)^12-14. Os pesquisadores descobriram que o fascículo longitudinal superior continua a se desenvolver mesmo durante a adolescência^15,16. Assim, durante o processo de aquisição da fala, é possível que as estruturas que dão suporte a ela tenham um desenvolvimento diferente nas crianças que gaguejam, quando comparadas às crianças que falam fluentemente. Além disso, o desenvolvimento dessas estruturas e a conectividade entre elas podem ser diferentes em crianças que se recuperam da gagueira, quando comparadas com aquelas que continuam a gaguejar na idade adulta. Considerando que, no desenvolvimento típico do cérebro, essas estruturas mantêm a plasticidade no final da infância e na adolescência, a descoberta de diferenças entre esse dois grupos também pode ter implicações significativas para o tratamento efetivo da gagueira, que resultaria em uma recuperação duradoura para o distúrbio.

1.4 Diferenças anatômicas no cérebro de crianças que gaguejam

No único estudo publicado até agora sobre as bases neuroanatômicas da gagueira infantil, comparamos crianças com gagueira persistente, crianças que se recuperaram naturalmente da gagueira e crianças fluentes do grupo controle (pareadas por idade) em várias medições da estrutura do cérebro. Todas as 21 crianças que participaram do estudo eram do sexo masculino, tinham de 8 a 12 anos de idade e eram destras³. Examinamos tanto as diferenças na integridade da matéria branca (as vias que ligam as diferentes áreas no cérebro) quanto as diferenças no volume da matéria cinzenta (composta por corpos de células nervosas, onde ocorre o processamento de informações).

Encontramos evidências de diminuição da integridade da matéria branca no fascículo longitudinal superior, logo abaixo do córtex sensoriomotor, em crianças que gaguejam, quando comparadas a crianças fluentes da mesma idade. A diminuição da integridade da matéria branca nessa região pode significar que os sinais entre as áreas de planejamento e execução do movimento e as áreas sensoriais podem não ser transmitidos de forma suficientemente rá­pida para permitir a produção de fala fluente. Essa dimi­nuição foi comum tanto a crianças com gagueira persistente quanto àquelas que se recuperaram naturalmente da gagueira. De forma interessante, o grupo de crianças com remissão espontânea mostrou um nível intermediário de integridade da matéria branca, entre a do grupo com gagueira persistente e a do grupo controle fluente.

Além disso, o grupo de crianças recuperadas exibiu tendências de aumento da integridade da matéria branca na região homóloga do hemisfério direito, a região que espelha aquela do hemisfério esquerdo em que há uma integridade diminuída em crianças com gagueira. Estes achados precisam ser confirmados com grupos maiores para determinar se as áreas do cérebro que mostram um crescimento distinto em crianças recuperadas (como encontrado neste estudo) são a causa subjacente da recuperação natural.

Nosso estudo replica dados de um estudo anterior em adultos que gaguejam. Esse estudo concluiu que do lado esquerdo do cérebro a integridade da matéria branca diminui na região do córtex sensoriomotor em adultos que gaguejam, quando comparados ao grupo controle⁴. A redução na integridade da matéria branca no hemisfério esquerdo em adultos – e agora em crianças – claramente sugere que esta pode ser uma das bases estruturais importantes da gagueira.

Ainda que as crianças com gagueira persistente tenham apresentado gagueira desde os dois até os quatro anos de idade – o que torna provável a adoção de alguns comportamentos adaptativos semelhantes aos dos adultos –, o mesmo não pode ser dito em relação ao grupo de crianças da mesma idade que tinham se recuperado do distúrbio e que não haviam mais apresentado gagueira por no mínimo dois anos antes de sua participação no estudo.

O fato de ambos os grupos terem exibido as mesmas diferenças na matéria branca no hemisfério esquerdo sugere que esta alteração estrutural pode estar associada ao risco de desenvolvimento de gagueira, seja ela persistente ou transitória. Além disso, nosso estudo encontrou diferenças significativas na integridade da matéria branca em crianças com histórico de gagueira (persistente ou não) versus crianças fluentes em uma área que contém vias talamocorticais e corticonucleares. Essas vias conectam regiões corticais do cérebro a áreas subcorticais e nervos cranianos, respectivamente, que podem controlar diretamente a musculatura envolvida na produção da fala. Se essas conexões estiverem prejudicadas, a sofisticada coordenação muscular da fala – que torna possível o rápido sequenciamento motor típico do discurso fluente – pode ser prejudicada também.

O aumento no volume do hemisfério direito do cérebro, previamente relatado em adultos que gaguejam^17,18, não foi encontrado quando examinamos o volume da matéria cinzenta em crianças que gaguejam³. Crianças que gaguejam exibiram a típica assimetria do lado esquerdo no volume da matéria cinzenta, particularmente nas áreas corticais posteriores do lobo temporal (áreas de associação auditiva). Isso sugere que o crescimento atípico do hemisfério direito visto em adultos que gaguejam pode ocorrer somente mais tarde, com a continuação da gagueira na idade adulta. Talvez o aumento encontrado no córtex auditivo de crianças com gagueira persistente seja resultado da continuação da gagueira após 6-9 anos de seu surgimento³.

Em resumo, crianças que gaguejam, independentemente de terem gagueira persistente ou gagueira transitória, possuem diferenças de conectividade no cérebro quando comparadas a seus pares fluentes. Essas diferenças sugerem que as interações ágeis e dinâmicas entre as regiões motoras e sensoriais do córtex esquerdo podem estar prejudicadas em crianças que gaguejam, resultando em uma fala disfluente. Todas as crianças, tanto as do grupo com gagueira persistente quanto as do grupo que se recuperou naturalmente, exibiram o padrão normal de assimetria (hemisfério esquerdo maior que o direito). Isto sugere que o volume maior do lado direito encontrado em adultos que gaguejam pode ser consequência de uma compensação para a falha de conectividade no hemisfério esquerdo.

Como este estudo foi baseado em um número relativamente pequeno de crianças, e as crianças com gagueira persistente já estavam há mais de dois anos convivendo com os sintomas de gagueira, é importante que essas descobertas sejam replicadas em grupos maiores e em crianças menores, com idade mais próxima ao surgimento da gagueira. Além disso, o estudo examinou apenas meninos que gaguejam. Considerando a proporção distorcida de gênero que há na gagueira (para cada menina que gagueja, há de cinco a sete meninos que gaguejam) e também o fato de a maioria das meninas apresentarem remissão espontânea do distúrbio, seria importante examinar ambos os gêneros em estudos futuros.

1.5 Diferenças funcionais no cérebro de crianças que gaguejam

O crescimento anatômico atípico do cérebro documentado em crianças que gaguejam pode afetar a maneira como as regiões envolvidas na produção de fala interagem. Por sua vez, essa alteração funcional, sustentada ao longo do tempo, pode levar a mais mudanças estruturais no cérebro. Até o momento, os pesquisadores têm feito poucos estudos examinando as diferenças funcionais no cérebro de crianças pequenas que gaguejam.

A realização de estudos de neuroimagem com crianças apresenta muitos desafios práticos. Qualquer estudo que utilize ressonância magnética (MRI) ou ressonância magnética funcional (fMRI), por exemplo, exige restrição de movimentação da cabeça. As crianças devem ficar imobilizadas em um pequeno espaço ouvindo ruídos altos produzidos pelo aparelho durante o exame. Outras técnicas, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET), envolvem injeção de substâncias radioativas, que são inadequadas para utilização em crianças sem justificação clínica.

Talvez como um reflexo desses desafios práticos, os estudos que avaliam o funcionamento do cérebro em crianças com gagueira limitaram-se até agora a usar apenas potenciais relacionados a eventos, ou ERPs (event-related potentials). Estes estudos envolvem a medição de respostas eletrofisiológicas estereotipadas a um determinado estímulo (como a apresentação auditiva de um tom ou uma vogal) por meio de eletroencefalograma (EEG) ou magnetoencefalograma (MEG).

Usando eletrodos ou bobinas muito sensíveis fixados no couro cabeludo, EEG e MEG podem capturar potenciais de campo elétrico ou magnético, respectivamente, que estão associados à atividade neural. Ambos os métodos são capazes de capturar as respostas cerebrais de interesse tão logo elas ocorram. No entanto, a resolução espacial, que informa a região do cérebro em que está ocorrendo uma determinada atividade, é muito menos confiável do que em outros métodos de neuroimagem, como a ressonância magnética funcional (fMRI).

Um estudo de ERP realizado com crianças em idade escolar descobriu que crianças com gagueira eram significativamente menos precisas do que as do grupo controle quando tinham que avaliar se um determinado par de palavras rimava, o que requeria repetição fonológica silenciosa. Os autores observaram que as respostas evocadas do cérebro relacionadas aos processos cognitivos que precediam esta tarefa estavam alteradas em crianças que gaguejam, e que as respostas atingiam um pico primeiro no hemisfério direito, enquanto nas crianças do grupo controle o pico aparecia primeiro no hemisfério esquerdo¹⁹.

O mesmo grupo de pesquisa realizou outro estudo de ERPs em crianças em idade pré-escolar e descobriu que nas crianças que gaguejam não aparecia uma forma de onda característica, que é tipicamente eliciada em crianças normais em resposta a estímulos auditivos diferentes do habitual. Isso indica que os mecanismos cognitivos envolvidos no processamento de estímulos auditivos em crianças que gaguejam são diferentes, mesmo quando essas crianças são bem jovens²⁰.

Outro estudo realizado em crianças que gaguejam em idade escolar utilizou MEG para investigar um fenômeno bem conhecido que ilustra a interação entre as áreas motoras e auditivas da fala: a supressão induzida pela vocalização²¹. O córtex auditivo normalmente é inibido durante a vocalização, ao contrário do que ocorre quando ouvimos uma gravação da mesma vocalização. Segundo os cientistas, esse fenômeno ressalta a estreita colaboração entre as regiões auditivas e motoras do cérebro para viabilizar a produção da fala normal. Os pesquisadores mediram as respostas evocadas do cérebro durante a escuta de um tom, a escuta de uma vogal e a produção do som de uma vogal. As crianças que gaguejam não diferiram de seus pares do grupo controle na resposta evocada durante a tarefa de simplesmente ouvir um tom, mas elas diferiram na resposta evocada durante a percepção ou produção do som de uma vogal. As amplitudes das respostas não diferiram entre si, mas a latência da resposta teve um atraso em ambos os hemisférios nas crianças que gaguejam.

No mais recente estudo publicado sobre o tema, a extensão da lateralidade (dominância cerebral esquerda versus direita) no funcionamento do cérebro em tarefas de contraste fonológico e prosódico foi testada em adultos, crianças em idade escolar e pré-escolar²². A tarefa fonológica envolvia a percepção de diferenças em unidades distintas de sons da fala, enquanto a tarefa prosódica envolvia a percepção de diferenças na entonação. Os autores esperavam que os sons da fala, em comparação com as mudanças de entonação, seriam mais bem percebidos no hemisfério esquerdo, já que a tarefa envolve processamento linguístico, que lateraliza no hemisfério esquerdo na grande maioria dos indivíduos. Usando espectroscopia próxima ao infravermelho, um método que permite o exame não invasivo da função cerebral – semelhante ao PET e à fMRI, mas menos restritivo quanto à participação de crianças –, os pesquisadores verificaram que falantes fluentes da mesma idade exibiam de forma consistente maior lateralidade à esquerda na resposta do cérebro quando ouviam diferentes estímulos auditivos de sons da fala em relação aos diferentes estímulos de entonação. Em contraste, nem mesmo um único indivíduo do grupo de pessoas com gagueira apresentou lateralidade esquerda maior na tarefa fonológica em relação à tarefa prosódica. Isso ocorreu em todas as faixas etárias, inclusive entre as crianças mais jovens em idade pré-escolar. Os pesquisadores concluíram que, devido a deficiências anatômicas do lado esquerdo, tanto as funções linguísticas quanto as prosódicas podem lateralizar no hemisfério direito em crianças que gaguejam e, à medida que este padrão vai sendo mantido, as crianças podem apresentar aumento estrutural em regiões do hemisfério direito, como tem sido relatado em estudos anatômicos realizados em adultos que gaguejam^7,17,23.

Os dados atuais apontam para diferenças no funcionamento e na anatomia do cérebro envolvendo as áreas auditivas e motoras, mesmo nos estágios iniciais da gagueira. As diferenças funcionais em crianças gagueira, quando não resolvidas, poderiam resultar em alterações estruturais do cérebro, que resultariam, por sua vez, em lateralidade anormal da integração auditivo-motora necessária para o processamento de fala – um dado documentado em adultos com gagueira. Futuros estudos que acompanhem o de­senvolvimento funcional e estrutural do cérebro à medida que as crianças com gagueira forem crescendo provavelmente nos darão respostas mais definitivas sobre uma série de questões sem respostas ainda, como, por exemplo, por que algumas crianças se recuperam naturalmente da gagueira e por que muito mais meninas conseguem se recuperar da gagueira do que meninos.

1.6 Implicações das descobertas no tratamento da gagueira

Atualmente, não existe uma cura que funcione para todas as pessoas que gaguejam. No momento, a terapia fonoaudiológica realizada por um profissional especializado (de preferência alguém que se especialize na área de fluência) é a opção mais viável para o tratamento da gagueira. Ainda que muito mais dados sejam necessários para que aplicações clínicas diretas possam ser criadas a partir deles, já existe suporte científico para a intervenção precoce em crianças que gaguejam. Se os pais estão preocupados com a gagueira do filho e a criança vem manifestando gagueira por mais de seis meses, a intervenção terapêutica deve ser considerada. As regiões cerebrais que possuem diferenças em crianças com gagueira são principalmente aquelas que passam por crescimento ativo e apresentam grande plasticidade durante a infância, sendo, portanto, mais propensas a responder a um tratamento que estimule o desenvolvimento do cérebro em direção a padrões mais normais de crescimento. É provável que haja uma maior chance de recuperação duradoura se a intervenção for feita durante a primeira infância, e menor se realizada após a adolescência. Neste último caso, o adulto que gagueja pode ainda se beneficiar (como aconteceu com o rei George VI), mas ele pode precisar despender um grande esforço no monitoramento de sua fala para conseguir fluência, com grandes chances de recaída.

Profissionais experientes no tratamento clínico da gagueira afirmam que o sucesso terapêutico em crianças frequentemente leva menos tempo do que o necessário para adultos, e a obtenção de um padrão normal de fluência é a meta para a maioria das crianças. Nelas, a recuperação pode ocorrer ou porque adotam um padrão de crescimento neural compensatório que supre com sucesso a falta das regiões do cérebro deficientes, ou porque elas conseguem, a partir da intervenção, um padrão de desenvolvimento cerebral que se assemelha ao das crianças fluentes (ainda não temos no momento evidências ou provas para fundamentar ou refutar uma dessas hipóteses).

Se a criança continuar a gaguejar durante a adolescência e depois, as janelas de crescimento dinâmico das regiões do cérebro que dão suporte à fala fluente podem se fechar; um adulto tem muito mais probabilidade de ser resistente à mudança. Com isso em mente, o objetivo para a maioria das intervenções terapêuticas no adulto não é uma fluência normal, mas sim um estado em que a gagueira ocorra com menos tensão (modificação da gagueira), ou um padrão de fala que seja controlado de forma voluntária e consciente por meio da reaprendizagem dos componentes da fluência: respiração, fonação e articulação (modelagem de fluência). Estes padrões modificados de fala são diferentes da produção de fala automática e sem esforço que é típica dos falantes fluentes. O tratamento em adultos também deve abordar o impacto psicológico e social do distúrbio, que são questões comumente menos vistas na gagueira infantil. Adultos que gaguejam têm grande chance de ter desenvolvido reações emocionais à sua gagueira e muitos exibem comportamentos de evitação em relação a situações de fala, o que pode contribuir para exacerbar o quadro.

Diversos grupos de pesquisa têm estudado as alterações cerebrais associadas ao tratamento da gagueira (principalmente a modelagem de fluência) durante a idade adulta^11,24-26. Alguns dos resultados mais importantes indicam que o tratamento leva a uma atenuação da hiperatividade do hemisfério direito verificada antes da terapia, bem como uma maior atividade nas regiões do hemisfério esquerdo que dão suporte ao planejamento, execução e processamento auditivo da fala. A atividade anormal dos núcleos da base também diminuiu depois do tratamento²⁷. No entanto, o padrão de atividade obtido com essas mudanças ainda é muito diferente do que vemos em pessoas fluentes durante a fala – uma indicação de que, pelo menos no nível neural, há limites para aquilo que os adultos que gaguejam podem alcançar através da terapia. Estes resultados reforçam a ideia de que a intervenção precoce pode ser importante, já que durante a primeira infância o tratamento fornece uma oportunidade única de alterar ou normalizar o funcionamento do cérebro antes que as mudanças induzidas pela gagueira se tornem consolidadas e menos responsivas ao tratamento.

No futuro, os pesquisadores devem pesquisar os efei­tos do tratamento sobre as crianças e determinar se a recuperação terapeuticamente induzida durante a pri­meira infância leva a um desenvolvimento cerebral semelhante do ponto de vista estrutural e funcional ao encontrado em crianças que se recuperaram da gagueira ou crianças que nunca gaguejaram. Mesmo que as mudanças cerebrais terapeuticamente induzidas não levem a um desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro igual ao de crianças que nunca gaguejaram, os casos de crianças com gagueira que conseguem recuperação completa, sem recaída, demonstram a viabilidade de um desenvolvimento compensatório bem sucedido, que pode ser o objetivo de futuros tratamentos para crianças e adultos.

Avanços na pesquisa genética podem trazer uma melhor compreensão da base molecular e das vias biológicas associadas à gagueira^28-30 e, mais na frente, melhorar as abordagens de diagnóstico e tratamento, inclusive tratamento farmacológico* e terapia gênica. Há evidências subs­tanciais de que os fatores genéticos contribuem para a gagueira. A gagueira mostra uma forte concentração em famílias^33-35, e estudos com gêmeos têm demonstrado que existe uma maior concordância entre gêmeos monozigóticos do que em gêmeos dizigóticos^36-38. Embora não haja dúvida de que existe uma forte contribuição genética para a gagueira, o modo de herança ainda não está claro.

Ao longo das últimas décadas, vários estudos de linkage genético^39-43 indicaram apenas uma evidência moderada de ligação com algum locus cromossômico específico, e a replicação dos resultados em diferentes laboratórios tem sido escassa. Recentemente, a descrição de 10 diferentes mutações em genes específicos (GNPTAB, GNPTG e NAGPA), relacionados a uma disfunção nos lisossomos (organelas celulares que digerem e reciclam o lixo celular), trouxe à tona a possibilidade de uma explicação bioquímica para os déficits na matéria branca cerebral⁴⁵ em um subgrupo de pessoas que gaguejam, mas os resultados aguardam replicação por grupos independentes. Mais pes­quisas serão necessárias para esclarecer a relação entre as mutações genéticas e os padrões de desenvolvimento cerebral relevantes para a gagueira.

Estamos ainda numa fase inicial de compreensão da ba­se física deste complexo distúrbio de fala. Com mais avanços no estudo das bases neurais e genéticas da gagueira, os cientistas poderão encontrar marcadores biológicos objetivos para a gagueira persistente, bem como as mudanças cerebrais que levam a uma recuperação bem sucedida. Esses futuros desenvolvimentos nos permitirão uma melhor avaliação clínica da gagueira e nos deixarão mais perto de encontrar alvos terapêuticos mais específicos. À medida que formos nos aproximando cada vez mais do esclarecimento da real etiologia da gagueira, estaremos mais perto também de encontrar uma cura duradoura para o distúrbio.